BRCA突变影响乳腺癌、卵巢癌风险

根据4月7日发表在JAMA的一项研究，BRCA1和BRCA2基因上特定位点的特定类型的突变，可改变乳腺癌或卵巢癌的风险。医脉通对此进行了报道。

“这项研究结果契合精准医学的目标”该文章的第一作者，费城艾布拉姆森癌症中心Penn医学和人口学副主任，流行病学教授Timothy R. Rebbeck博士表示， “这意味着我们的基因研究从‘哦，你有一个突变',过渡为”你有什么突变和它对应什么样的风险？ “

”这项研究在定义与BRCA1和BRCA2基因突变类型和位置相关的风险差异方面迈出了第一步。“研究人员写道。

然而，Rebbeck博士解释说，这些风险不应该用于基因遗传方面的咨询，因为他们没有考虑到其它影响患者预期寿命条件。他说，下一步将要确定哪种级别的致癌风险能影响到患者预防措施的选择。

”这些研究数据不改变基因测试方法，我们仍然需要将全基因测序作为标准程序。因为其可以帮助我们更好地理解和使用这些信息。“Rebbeck博士指出。

特定突变对乳腺癌、卵巢癌发病风险的影响

因为BRCA1和BRCA2两个是肿瘤抑制基因，其最致病突变是基因缺失。特别有害的突变是无义突变，当无义突变介导的衰变未能破坏局部转录时，可使其产生过早的终止密码子，会导致有毒的部分蛋白质的合成。错义突变是这基因非常罕见的突变方式。

研究人员使用的数据来自多国协作BRCA修饰基因组研究计划（CIMBA），该研究根据突变类型、功能、其相关的位点，评估了癌症风险。首要研究终点是明确了乳腺癌或卵巢癌的诊断。研究者计算出乳腺癌和卵巢癌的风险比，如果其数值大于 1表示有高乳腺癌风险，而小于1的值表示高卵巢癌风险。

在19581名有BRCA1基因突变的妇女中，9052名（46%）被诊断为乳腺癌，2317名（12%）患卵巢癌，1041名（5%）同时患乳腺癌和卵巢癌，7171名（37%）未发现任何癌症。

在11900名BRCA2基因突变的妇女中，6180名（52%）被诊断为乳腺癌，682名（6%）患卵巢癌，272名（2%）同时患乳腺癌和卵巢癌，4766名（40%）未发现任何癌症。

妇女诊断为乳腺癌的中位年龄为：BRCA1基因突变组为39.9岁，BRCA2基因突变组为42.8岁。妇女诊断为卵巢癌的中位年龄为：BRCA1基因突变组为50.0岁，BRCA2基因突变组为54.5岁。

对致癌风险比的分析揭示了乳腺癌决定簇区域（BCCRs），卵巢癌决定簇区（OCCRs）。 BRCA1基因中藏有3个 BCCRs,其中一个是在一个高度保守的结构域（RING），已被发现与乳腺癌的风险增加有关；其含有的唯一的OCCR在外显子11中，其位于外显子24结构中部一个高度突变区域中。 BRCA2包含三个BCCRs和三个OCCRs。

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The graph shows the ratio of hazard ratios （blue data markers） and 95%CI （error bars） for the mutation bins defined across the span of the coding DNA sequence of the BRCA1 gene. Black arrowheads under the bins indicate 2 founder mutations of clinical interest in the Ashkenazi Jewish population. Regions inferred to be breast cancer cluster regions （BCCRs） and ovarian cancer cluster regions （OCCRs） are shown at the bottom. Solid light blue lines indicate regions found to be statistically significant; dashed light blue lines indicate regions in the same direction of effect that were not statistically significant. eTable 2 in the Supplement lists the bins and risks used to define the BCCRs and OCCRs.

”在BRCA1基因的某些特定区域 [如其末端]的突变更可能增加对乳腺癌的易感性，在外显子11附近的基因中部的突变，则更可能增加卵巢癌的易感性。“Rebbeck博士总结道。风险与基因形态结构之间的关系可为揭示其发病机制提供线索，他补充说。

患者年龄对这两种基因的突变均有较显着的影响。对于BRCA1,外显子11的突变与卵巢癌或乳腺癌在较小年龄的发病相关。若突变产生提前终止密码子，则与较大年龄时的乳腺癌诊断相关。对BRCA2来说，研究人员指出，较大年龄被诊断为乳腺癌，是因其基因突变在OCCR区域，而BCCR区的突变与较小年龄乳腺癌发病相关。

患者的发病年龄信息 ”可能会影响对癌症预防战略的时机。如果诊断很可能是早期的，30岁左右，与50岁被诊断的女性相比，其更可能会接受卵巢切除术，而后者应尽量保持生育能力 “Rebbeck博士说。

研究人员使用的致癌风险比来推导特定突变对癌症绝对风险的影响。结果提示，对于70岁女性来说，BRCA1突变携带者患乳腺癌的总风险为59%,而BRCA2突变携带者患乳腺癌的总风险为51%,BRCA1突变携带者患卵巢癌的总风险为34%,而BRCA2突变携带者患卵巢癌的总风险为11%.

研究人员提供了一些风险的变化情况。例如，如果BRCA1突变携带者有错义突变，原始基因突变或无义突变导致其生成截短的蛋白质，那么这类女性的乳腺癌的风险从59%上升到69%（95%置信区间[CI],56% - 83%）。如果BRCA1基因突变携带者有基础突变，则其卵巢癌的风险从34%下降到26%（95%CI,10% - 43%）。至于BRCA2基因，突变不导致无义突变介导的衰减的，可降低卵巢癌的风险。

这项研究有几个局限。研究人员指出，它没有分析所有的突变，基础基因突变可能被过度代表了，人群包含了已经做过BRCA1 / 2基因检测的女性。

Rebbeck 博士宣告与相关机构没有财务关系。他的一些合作者与多家药厂有财务关系，或者是专利持有者，如其在该文章中详细说明的那样。